一、FDA 工廠(chǎng)審查全貌

FDA 作為美國(guó)健康與人類(lèi)服務(wù)部（DHHS）的重要分支，肩負(fù)著監(jiān)管全國(guó)藥品、食品、生物制品、化妝品、獸藥、醫(yī)療器械及診斷用品等的重任。對(duì)于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)而言，QSR820（21 CFR 820）是必須嚴(yán)格遵守的質(zhì)量管理體系法規(guī)。該法規(guī)依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，對(duì)不同類(lèi)別的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行抽查，以確保企業(yè)符合 FDA 的相關(guān)法規(guī)要求。一般而言，一類(lèi)產(chǎn)品約 4 年抽查一次，二、三類(lèi)產(chǎn)品約 3 年抽查一次。然而，若企業(yè)產(chǎn)品在海關(guān)出現(xiàn)問(wèn)題或在美國(guó)發(fā)生不良事件，抽查頻次則會(huì)相應(yīng)增加。

2024 年 1 月 31 日，F(xiàn)DA 發(fā)布了《質(zhì)量管理體系法規(guī)（QMSR）最終規(guī)則》，對(duì)《質(zhì)量體系法規(guī)（QSR）》（21 CFR 820）中的器械現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）要求進(jìn)行了修訂，納入了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）制定的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) ISO 13485:2016。這一變化標(biāo)志著 FDA 對(duì)醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的要求與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步接軌。

近年來(lái)，中國(guó)制造商在美國(guó)以外的國(guó)際市場(chǎng)中，被抽樣量一直位居全球首位。目前，中國(guó)在 FDA 注冊(cè)的制造商約有 4500 家，每年的抽查概率在 2% - 3% 之間。通常，F(xiàn)DA 工廠(chǎng)審查由 1 名審查員進(jìn)行為期 4 天的現(xiàn)場(chǎng)審查，且制造商無(wú)需承擔(dān)任何審查費(fèi)用。

二、FDA 海外監(jiān)督檢查目的

FDA 開(kāi)展海外監(jiān)督檢查的核心目的在于：在產(chǎn)品抵達(dá)美國(guó)之前，識(shí)別潛在的醫(yī)療器械問(wèn)題；判定企業(yè)設(shè)施對(duì) FDA 相關(guān)要求和醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的合規(guī)狀態(tài)，從而幫助 FDA 決定醫(yī)療器械是否允許進(jìn)入美國(guó)；同時(shí)，確保 FDA 所監(jiān)管的醫(yī)療器械符合美國(guó)的各項(xiàng)規(guī)定。這些常規(guī)檢查雖不屬于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的一部分，但卻是 FDA 確保向美國(guó)出口醫(yī)療器械的企業(yè)設(shè)施及其產(chǎn)品符合美國(guó)規(guī)定的重要手段。值得注意的是，這些檢查旨在評(píng)估企業(yè)設(shè)施是否遵守適用的美國(guó)法律，而非評(píng)估相關(guān)主管部門(mén)的醫(yī)療器械安全系統(tǒng)，因此與系統(tǒng)審查有所區(qū)別。所有審查均由美國(guó) FDA 的工作人員執(zhí)行，無(wú)論其族裔，他們均代表美國(guó)政府的利益。

三、FDA 選擇檢查對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)

FDA檢查的法規(guī)依據(jù)：

制藥：21 CFR 210&211 (GMP)

器械：21 CFR 820 (QSR820), 21 CFR 803 (MDR醫(yī)療器械不良反應(yīng)報(bào)告),  21CFR 801 (標(biāo)簽), 21CFR 806（醫(yī)療器械糾正與移除報(bào)告），21 CFR 807 (510K注冊(cè))

醫(yī)療器械QSIT質(zhì)量體系檢查技術(shù)

2  7大子系統(tǒng)其中4個(gè)關(guān)鍵子系統(tǒng)：

管理控制、糾正和預(yù)防措施（CAPA）（具有輔助的醫(yī)療器械報(bào)告系統(tǒng)、糾正和移除系統(tǒng)、醫(yī)療器械記錄系統(tǒng)）、設(shè)計(jì)控制、生產(chǎn)和過(guò)程控制（P&PC）（具有輔助的滅菌過(guò)程控制系統(tǒng)）。

2  此手冊(cè)是調(diào)查者和其它FDA職員的參考資料，文件不約束FDA，也不對(duì)任何個(gè)人進(jìn)行授權(quán)、獲益和豁免。

四、FDA 工廠(chǎng)審查周期

1. FDA 在各國(guó)檢查時(shí)間長(zhǎng)度 ：FDA 會(huì)在一年中安排到某一國(guó)家進(jìn)行多個(gè)檢查行程，每個(gè)檢查行程通常持續(xù)三到四周。

2. 四周檢查期內(nèi)檢查醫(yī)療企業(yè)設(shè)施數(shù)量      ：在三到四周的時(shí)間里，一次檢查行程可能包含四個(gè)或更多醫(yī)療企業(yè)設(shè)施。

3. 每次醫(yī)療企業(yè)設(shè)施檢查時(shí)長(zhǎng)      ：

制藥：2名審查員（1名生物化學(xué)制藥背景、1名質(zhì)量體系專(zhuān)家），4-5個(gè)工作日；

器械：一類(lèi)二類(lèi)器械均為1名審查員；三類(lèi)器械為1名或2名審查員，4-5個(gè)工作日

五、收到 FDA 驗(yàn)廠(chǎng)通知后的應(yīng)對(duì)措施

當(dāng)中國(guó)制造商收到美國(guó) FDA 的審查通知時(shí)，通常會(huì)高度重視并積極應(yīng)對(duì)，動(dòng)員內(nèi)外部力量和資源以確保審查順利進(jìn)行。然而，也有部分制造商因不了解審查的重要性，未能給予足夠重視，從而陷入被動(dòng)局面。

1. FDA 通知醫(yī)療企業(yè)設(shè)施檢查后的流程 ：企業(yè)需首先回復(fù)確認(rèn)已收到      FDA 的檢查通知。在確認(rèn)已知悉檢查意圖后，F(xiàn)DA 會(huì)再次通過(guò)信函聯(lián)系企業(yè)，詳細(xì)說(shuō)明擬檢查日期及后勤信息，包括是否安排翻譯、生產(chǎn)、加工、包裝或存儲(chǔ)設(shè)施的完整和實(shí)際地址、相關(guān)負(fù)責(zé)人的聯(lián)系方式等。主管部門(mén)將獲得此通知副本。檢查安排確定后，F(xiàn)DA 會(huì)與主管部門(mén)分享最終行程計(jì)劃。若企業(yè)設(shè)施未能回復(fù) FDA 的檢查通知，其產(chǎn)品將可能被拒絕進(jìn)入美國(guó)。

2. 是否可以拒絕 FDA 審查通知 ：如果醫(yī)療企業(yè)（如海外工廠(chǎng)、倉(cāng)庫(kù)或其他設(shè)施）拒絕接受FDA檢查，F(xiàn)DA 可拒絕該醫(yī)療企業(yè)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。當(dāng) FDA 被拒絕執(zhí)行檢查時(shí)，將考慮所有監(jiān)管選項(xiàng)，以判定相關(guān)產(chǎn)品是否符合被拒絕進(jìn)入美國(guó)貿(mào)易市場(chǎng)的條件。FDA 可采取的措施包括：將該企業(yè)列入進(jìn)口警告名單中；增加采樣和 / 或檢測(cè)；拒絕入境；或其他監(jiān)管、司法和行政措施。若企業(yè)設(shè)施未能對(duì) FDA 計(jì)劃?rùn)z查的通知進(jìn)行回應(yīng)，F(xiàn)DA 即可將其視為該已經(jīng)拒絕檢查，從而導(dǎo)致產(chǎn)品被拒絕進(jìn)入美國(guó)。

六、FDA 工廠(chǎng)檢查的充分準(zhǔn)備

FDA 工廠(chǎng)檢查應(yīng)成為企業(yè)短期內(nèi)的工作重心，全方位的準(zhǔn)備至關(guān)重要。

1. 確定檢查范圍和目的：明確 FDA 來(lái)訪(fǎng)的原因，是例行檢查、警告信后的復(fù)查還是有人舉報(bào)。同時(shí)，回顧之前 FDA 檢查的結(jié)果，包括有無(wú) 483 / EIR 報(bào)告的結(jié)論及回復(fù)是否認(rèn)可。

2. 調(diào)查審查員背景：通過(guò)各種渠道搜集審查員的背景信息，如學(xué)歷、經(jīng)歷、個(gè)性、年齡、特長(zhǎng)、近期行程等，并審查其開(kāi)過(guò)的所有 483 表或警告信，以了解其檢查特點(diǎn)。

3. 人員準(zhǔn)備 ：

• 確定 “發(fā)言人” ：選擇英語(yǔ)流利、熟悉公司質(zhì)量體系和 FDA 法規(guī)的人員作為主要與 FDA 官員溝通的 “發(fā)言人”。

• 組建審查準(zhǔn)備小組 ;負(fù)責(zé)及時(shí)跟進(jìn)公司準(zhǔn)備工作的進(jìn)度，組織各部門(mén)人員進(jìn)行 FDA 工廠(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作的相關(guān)培訓(xùn)。

• 明確分工:確定審查期間陪同人員和接待人員的名單及分工。

4. 硬件準(zhǔn)備:包括廠(chǎng)房、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝裝備、器具、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、倉(cāng)庫(kù)設(shè)施的檢修及更新，以及廠(chǎng)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生的維護(hù)和審查活動(dòng)場(chǎng)所（會(huì)議室）、廁所的準(zhǔn)備。

5. 資料準(zhǔn)備 ；

1.      工廠(chǎng)簡(jiǎn)介(PPT)；

2.      近三年出口美國(guó)的訂單清單；

3.      質(zhì)量手冊(cè)；

4.      程序文件；

5.      近三年批記錄(DHR)；

6.      主文檔DMR、設(shè)計(jì)歷史文檔DHF；

7.      培訓(xùn)記錄；

8.      供應(yīng)商資料；

9.      內(nèi)審/管審資料；

10.    工藝驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)資料；

11.    生產(chǎn)設(shè)備和測(cè)量設(shè)備資料；

12.    近三年變更清單；

13.    近三年CAPA清單及記錄；

14.    近三年不合格品清單及記錄。

15.    近三年反饋及抱怨清單及記錄

6. 行政事務(wù)準(zhǔn)備 ：

2  及時(shí)回復(fù) ：收到 FDA 工廠(chǎng)檢查通知后，應(yīng)在一周內(nèi)書(shū)面回復(fù)。

2  協(xié)助辦理邀請(qǐng)信和簽證 ：為審查員提供必要的協(xié)助。

2  預(yù)定酒店和安排交通 ：幫助審查員預(yù)定酒店（中小城市需要提前確定酒店是否接受?chē)?guó)外信用卡等），并安排好交通。

2  時(shí)間安排 ：作好審查期間的時(shí)間安排。

2  環(huán)境衛(wèi)生 ：注意廠(chǎng)區(qū)環(huán)境衛(wèi)生。

七、FDA 工廠(chǎng)檢查與檢查員的應(yīng)審技巧

1. 與審查員交流的正確方式：

1)        快速反應(yīng) ：審查開(kāi)始后審查員情緒一般較好，此時(shí)要認(rèn)真傾聽(tīng)其提出的問(wèn)題，聽(tīng)不懂不要裝懂，務(wù)必聽(tīng)懂后再回答。所需材料盡量第一時(shí)間送到，若需要時(shí)間查找，記錄在本子上并安排相應(yīng)人員去找。文件找來(lái)后在本子上做好標(biāo)記，展現(xiàn)文檔控制的基本素養(yǎng)。同時(shí)，盡可能快地回答審查員的問(wèn)題和提供文件，全天候陪護(hù)審查人員，使其在指定地點(diǎn)內(nèi)活動(dòng)，并為其準(zhǔn)備文件清單，盡量一次提供多份文件供其檢查。

2)        保持坦誠(chéng)開(kāi)放態(tài)度 ：一旦被發(fā)現(xiàn)證據(jù)確鑿的問(wèn)題不要再辯解，但切忌主動(dòng)交代問(wèn)題或展示內(nèi)部自查報(bào)告。在保持對(duì) FDA 審查員的誠(chéng)懇和禮貌的前提下，能少說(shuō)盡量少說(shuō)，懂得保護(hù)自己。

2. 主動(dòng)引導(dǎo)檢查重心：

1)        適度引導(dǎo) ：仔細(xì)觀察審查員的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)后可適度進(jìn)行引導(dǎo)和規(guī)避。例如，提供一份不痛不癢的內(nèi)部自查報(bào)告，將其引向不擅長(zhǎng)的領(lǐng)域或企業(yè)做得非常好的地方，從而規(guī)避審查員擅長(zhǎng)的領(lǐng)域或企業(yè)有明顯缺陷的地方。

2)        消耗審查員時(shí)間 ：FDA 審查員一般只有幾天時(shí)間在工廠(chǎng)，可有意無(wú)意地耗費(fèi)其時(shí)間。例如，用 PPT 進(jìn)行公司詳細(xì)介紹，然后帶領(lǐng)審查員詳細(xì)參觀生產(chǎn)過(guò)程。由于審查員對(duì)具體器械的生產(chǎn)過(guò)程不是非常了解，詳細(xì)介紹一方面顯示專(zhuān)業(yè)，另一方面也利用參觀廠(chǎng)房耗費(fèi)一些時(shí)間。

3)        準(zhǔn)備好案例 ：有的審查員會(huì)問(wèn) “xxx 方面的文件及案例找一份給我看一下”，此時(shí)直接遞上事先精選過(guò)的完美案例。

3. 規(guī)避?chē)?yán)重缺陷：

• 不主動(dòng)承認(rèn)故意造假 ：企業(yè)事先準(zhǔn)備FDA工廠(chǎng)審查文件時(shí)，一定要仔細(xì)再仔細(xì)判別哪些文件可能會(huì)被指出故意造假的嫌疑，盡可能的事先排除掉。

• 盡力減少 483 ：審查員發(fā)現(xiàn)缺陷時(shí)，盡力與其溝通，提供足夠的證據(jù)來(lái)勸說(shuō)審查員放棄將此列為 observation。末次會(huì)議上要認(rèn)真閱讀 483 表，有不同意見(jiàn)時(shí)要堅(jiān)決提出，盡量抓住機(jī)會(huì)在審查員離開(kāi)前，對(duì)缺陷進(jìn)行解釋。

八、FDA 工廠(chǎng)審查的直接后果

FDA 工廠(chǎng)審查的直接結(jié)果有三種，分別是 NAI、VAI 和 OAI。

1. NAI（No Action Indicated） ：表示在 FDA 工廠(chǎng)審查時(shí)，沒(méi)有開(kāi)出任何書(shū)面形式的不符合項(xiàng)，也可稱(chēng)為 “零 483”。

2. VAI（Voluntary Action Indicated）      ：表示在 FDA 工廠(chǎng)審查時(shí)，F(xiàn)DA 審查員發(fā)現(xiàn)了工廠(chǎng)的管理系統(tǒng)有違背 FDA 的質(zhì)量體系法規(guī)的內(nèi)容，進(jìn)而開(kāi)具了書(shū)面形式的不符合項(xiàng)，也可開(kāi)具了      “483”?！?83” 的個(gè)數(shù)可能是 1 個(gè)，也可能是 20 個(gè)或更多。只要工廠(chǎng)按照 FDA 的要求積極整改，提供充分的證據(jù)，都不會(huì)導(dǎo)致更多后果。

3. OAI（Official Action Indicated）      ：表示在 FDA 工廠(chǎng)審查時(shí)，F(xiàn)DA 審查員發(fā)現(xiàn)了工廠(chǎng)管理系統(tǒng)存在嚴(yán)重違背 FDA 的質(zhì)量體系法規(guī)的內(nèi)容，或者是沒(méi)有能夠按照 FDA 的要求對(duì)于 VAI 進(jìn)行及時(shí)充分的整改，而開(kāi)具的警告信（Warning Letter）。如果僅僅是開(kāi)具了警告信而沒(méi)有上 Import Alert，制造商的產(chǎn)品依然可以出口，但警告信會(huì)公布在 FDA      官網(wǎng)上，會(huì)影響美國(guó)客戶(hù)對(duì)制造商的信心，必須盡快采取措施解除。

九、深圳瑞恩尼咨詢(xún)公司的專(zhuān)業(yè)助力

深圳瑞恩尼咨詢(xún)公司憑借 18 年的 FDA 審廠(chǎng)輔導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)，已成功幫助 50 多家企業(yè)通過(guò) FDA 審廠(chǎng)（其中零缺陷多家）。我們的服務(wù)優(yōu)勢(shì)顯著：

1. 專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)：由經(jīng)驗(yàn)豐富的 FDA 法規(guī)專(zhuān)家組成，熟悉 FDA工廠(chǎng)檢查流程和重點(diǎn)。

2. 一站式服務(wù)：從前期差距評(píng)估到整改計(jì)劃制定、實(shí)施及后續(xù)跟進(jìn)，提供全程陪伴。

3. 高效溝通：提供專(zhuān)業(yè)翻譯和現(xiàn)場(chǎng)支持，確保與 FDA 審查員的順暢溝通。

4. 模擬檢查 ：通過(guò)模擬 FDA 檢查，提前發(fā)現(xiàn)并解決潛在問(wèn)題。

十、經(jīng)驗(yàn)分享

1. 重視數(shù)據(jù)完整性：嚴(yán)格遵循 “數(shù)據(jù)邏輯上下游鏈條可追溯” 原則，確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性。

2. 強(qiáng)化記錄管理 ：確保所有記錄清晰、完整、可追溯，避免涂改或后補(bǔ)數(shù)據(jù)。

3. 加強(qiáng)人員培訓(xùn) ：定期開(kāi)展 FDA 法規(guī)和數(shù)據(jù)完整性培訓(xùn)，增強(qiáng)員工的合規(guī)意識(shí)。

4. 模擬檢查與自檢 ：在 FDA 檢查前，進(jìn)行模擬檢查，提前發(fā)現(xiàn)潛在問(wèn)題并進(jìn)行整改。

5. 高效溝通與快速響應(yīng) ：在 FDA 檢查期間，積極與審查員溝通，展示整改的決心和能力。

選擇深圳瑞恩尼咨詢(xún)，讓 FDA 審廠(chǎng)警告信整改變得簡(jiǎn)單高效。我們致力于幫助企業(yè)建立完善的質(zhì)量管理體系，確保合規(guī)運(yùn)營(yíng)，助力企業(yè)發(fā)展。